關木通

出自台灣有毒中草藥毒性資料庫

（修訂版本間的差異）

在2012年6月5日 (二) 11:43所做的修訂版本

基本資料

科別	馬兜鈴科Aristolochiaceae
屬名	馬兜鈴屬 Aristolochia
中文學名	關木通
拉丁學名	Aristolochia mandshuriensis Kom.
英文名稱	Guanmutong, Caulis Aristolochiae Manshuriensis
中文俗名	馬木通、萬年藤、淮木通，木通馬兜鈴，東北木通

植物圖片

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關木通簡介

關木通主要為大陸產的東北馬兜鈴藤莖乾燥物。1993年，比利時一位醫師Vanherweghem發現數位婦女服用一種含有馬兜鈴酸成分的中草藥減肥藥後，出現快速進行性纖維化間質性腎炎的症狀，經檢驗才發現馬兜鈴酸為引起此症狀的最主要物質[1]，後續的研究也發現馬兜鈴酸具有致突變性的作用。

台灣因馬兜鈴酸導致腎病變較為有名的例子為一中醫師長期服用含有馬兜鈴酸的龍膽瀉肝錠後，罹患尿毒症，導致終身洗腎[2]。因此在2003年11月2日，衛生署公告全面禁用含有馬兜鈴酸的數種中藥材(廣防己，青木香，關木通，馬兜鈴，天仙藤等)，以防止民眾誤食韓馬兜鈴酸的藥材[3]。

2012年美國國家科學院期刊也發表一項研究結果，內容指出台灣尿道癌與馬兜鈴酸之間的關聯性相當高[4]。

目前除了馬兜鈴屬的植物被證實含有馬兜鈴酸外，同科的細辛屬也被發現含有馬兜鈴酸，因此目前也被禁止使用。世界衛生組織(WHO)下隸屬的國際癌症研究中心(IARC)也在2002年發表一份有關馬兜鈴酸的毒性評估報告，將馬兜鈴酸列為1級致癌物質(group 1)[5]。

外觀簡述

莖	木質藤本，可長達10公尺，莖粗3-8公分，外皮呈暗灰色，斷面淺黃色，有放射狀紋路及細小孔洞。
葉	葉互生，葉柄長，葉片呈圓心形，長約8-29公分，葉全緣或微波浪狀，嫩葉密生白色短柔毛，葉背藍白色，密生短毛。
花	夏季開花，單花腋生，花梗稍彎曲，有圓心型苞片1片，花被管向上見漸膨大，外表淡黃綠色，具紫色條紋，內面呈褐色或黃綠色，頂端處內曲如煙斗狀，頂端3裂，裂片寬卵圓形。雄蕊6柱，與柱頭貼生，子房下位細長，先端稍膨脹。
果實	蒴果圓柱狀，有6稜角，成熟時裂成六瓣，種子三角形，呈淡灰褐色。

產地

主產於中國東北各省，山西，陝西，甘肅亦有分佈。

使用情況

單方用於治療膀胱炎，尿痛，水腫，小便不利，乳汁不通，口舌生瘡。復方用於治療尿痛，口舌生瘡，肝硬化腹水，心性或腎性水腫[6]。

活性成份

莖[6-13]

1. ( + )-isobicyclogermacrenal
2. aristopyridinone A
3. phenanthrenes (aristolamide II, aristolamide, aristolochic acid I, aristolochic acid-Iva, aristolochic acid-IIIa, aristolatams IIIa, aristolochic acid-I methyl ester, aristolic acid methyl ester, 6-methoxyaristolic acid methyl ester, aristolochic acid II
4. Aristoloside
5. demethylaristofolin E
6. aristomanoside
7. dehydrooxoperezinone
8. manshurolide
9. SCH 546909
10. Magnoflorine
11. Hederagenin
12. Oleanolic acid

活性研究

1. 低劑量(10 μM)，短時間內(3-6小時)給予aristolochic acid I，autphagy相關表現蛋白質LC3-II及Beclin 1表現量上升，並且在處理12小時後，仍無偵測到明顯的細胞凋亡現象。Aristolochic acid I也可在低劑量時透過ERK 1/2的路徑引起autophagy而減低細胞凋亡的產生，進而保護aristolochic acid I產生的腎臟組織傷害[14]。

毒性研究

症狀
- 1. 快速性纖維化間質性腎炎
- 2. 急性腎衰竭
- 3. 血壓稍微偏高
- 4. 貧血
- 5. 輕微蛋白尿輕微蛋白尿
- 6. 腎臟萎縮
- 7. 腎絲球缺血性變化

有毒成分
- 1. aristolochic acid I[15, 16]
- 2. aristolochic acid II[16]

中毒劑量
- 1. SD大鼠 LD50: 29.2±3.71 g/kg[19]
- 2. C57BL/6小鼠 NOAEL: 0.06 g/kg/day[20]
- 3. 致癌劑量：

Aristolochic acid (AA I & AA II)
Oral	0.1 – 10 mg/kg, 3 days – 12 month
s.c.	1- 10 mg/kg, 35 days
i.p.	0.1 mg/kg, 17-21 month, rabbit
Extracts (decoction):
Oral	0.07 - 50 g/kg, 3-14 month

**4. LD50[21]:

male
rat	oral	203.4 mg/kg
	IV	82.5 mg/kg
mice	oral	55.9 mg/kg
	IV	38.5 mg/kg
rabbit	i.v.	1-5 mg/kg
female
rat	oral	183.9 mg/kg
	i.v.	74.0 mg/kg
mice	oral	106.1 mg/kg
	i.v.	70.1 mg/kg

<>

機轉
- 1. aaritolochic acid經由口腔食入體內後，透過腎臟的周邊毛細管及腎小管快速且大量的進入腎臟組織，此時可藉由CYP1A1/2，quinone oxidoreductase，sulfotranferase及glucuronidation的代謝作用，將aritolochic acid代謝成aristolochic acid Ia O-sulfate，aristolactam Ia O-glucuronide，aristolochic acid Ia，aristolactam Ia O-sulfate，aristolactam Ia及aristolactam I等代謝物，而其中aristolochic acid Ia為最主要的代謝物（約佔總劑量的14.3%）[17]。
- 2. aAristolochic acid I和II在經由腎臟代謝之後，代謝物與DNA形成的adduts主要有四種，分別為7-(deoxyadenosin-N6- yl) aristolactam I (dA-AAI), 7-(deoxyguanosin-N2-yl) aristolactam I (dG-AAI), 7-(deoxyadenosin-N6-yl) aristolactam II (dA-AAII) and 7-(deoxyguanosin-N2-yl) aristolactam II (dG-AAII)。其中aristolochic acid II所形成的adducts數量又比aristolochic acid I的量多上約2.5倍之多，由II形成的adducts引起的DNA突變頻率也相較I高出2倍之多。Aristolochic acid I及II形成的adducts造成的突變以A->T為最主要的突變形式，影響的基因為gpt gene[16]。
- 3. 馬兜鈴酸在人體或動物體內為[5, 18]：

吸收	腸胃道吸收(gastrointenstinal tract)
分佈	以代謝或未代謝形式分佈
代謝	a. nitroreduction, O-methylation, denitration, N- and O-glucuronides, acetate and sulfate esters (in rats and mice) b. NAD(P)H:quinone oxidoreductase (in human) c. aristolactam I and II (in human urine)
排除	尿液

腎臟毒性
- 1. 北馬兜鈴根部水萃物，4 g/day給予Wistar母鼠連續五天，第五天時出現腎小管壞死(tubular necrosis)，氮質血症(azotemia)，尿蛋白(proteinuria)及糖尿(glucosuria)，在第14天時，有60%老鼠死於急性腎衰竭（萃取物含4 mgaristolochic acid），而直接給予4 mg/day aristolochic acid則只有20%死於急性腎衰竭，所有給藥的大鼠最後都出現腎小管損傷，腎功能降低，尿蛋白量上升。檢測大鼠臟器所含的aristolochic acid含量，由高至低分別為肺>腎>心>肝>脾。另，腎細胞增生現象在腎臟皮質及內外部隨質都可發現[22]。
- 2. 大鼠口服北馬兜鈴萃取物（含20 mg/kg的aristolochic acid I），經組織病理切片發現腎臟出現急性局部缺血腎損傷(acute hypoxia renal injury)，同時也影響腎臟皮質的hypoxia inducible factor 1 alpha (HIF-1a)的mRNA表現量以及endothelin-1，血液肌肝酸(creatinine)量提高[23]。
- 3. 以C57BL/6小鼠進行實驗，口服給予北馬兜鈴莖萃取物，28天後明顯觀察到小鼠血液中的ALT，BUN，CRE有顯著的增加(1.20 g/kg/day組)，而肝臟，脾臟及胸腺重量顯著的下降。腎臟病理組織切片也觀察到腎小管有明顯的擴張現象[20]。

細胞毒性
- 1. 直接給予HK-2細胞株(腎小管上皮細胞)100 μM的aristolochic acid I，發現內質網所媒介的細胞死亡現象明顯的表現，如磷酸化的eukaryotic initiation factor-2a (eIF2a), X-box binding protein 1 (XBP1) mRNA splicing及glucose-regulated protein (GRP) 78和CAAT/ enhancer-binding protein-homologous protein (CHOP)的表現量均有顯著的上升。另外，也間接証實ROS的含量有上升，推測可能是ROS引起endoplasmic reticulum stress[24]。

致癌
- 1. Aristolochic acid I由東北馬兜鈴中萃取，每日50 mg/kg/day餵食Sprague-Dawley母鼠，連續三天。8天後，母鼠血中尿素(urea)，肌肝酸(creatinine)，總尿量(urinary)及N-acetyl-β-glucosaminidase呈現顯著升高，而1個月，3個月及6個月後，均回復到正常值。另外，觀察給藥6個月後的組別，全數老鼠的腎臟都出現局部或擴散性的腫瘤發生前的增生現象(renal preneoplastic proliferation)，28.6%的老鼠出現腫瘤。由腎臟組織切片也可觀察到明顯的腫瘤及增生狀況[15]。

毒性分級

級數A, 等級3

參考文獻

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 ||70.1 mg/kg
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 *<font size=3 color=green>'''機轉'''</font>  <font size=3>
-**未知
+**1.	aaritolochic acid經由口腔食入體內後，透過腎臟的周邊毛細管及腎小管快速且大量的進入腎臟組織，此時可藉由CYP1A1/2，quinone oxidoreductase，sulfotranferase及glucuronidation的代謝作用，將aritolochic acid代謝成aristolochic acid Ia O-sulfate，aristolactam Ia O-glucuronide，aristolochic acid Ia，aristolactam Ia O-sulfate，aristolactam Ia及aristolactam I等代謝物，而其中aristolochic acid Ia為最主要的代謝物（約佔總劑量的14.3%）[17]。
+**2.	aAristolochic acid I和II在經由腎臟代謝之後，代謝物與DNA形成的adduts主要有四種，分別為7-(deoxyadenosin-N6- yl) aristolactam I (dA-AAI), 7-(deoxyguanosin-N2-yl) aristolactam I (dG-AAI), 7-(deoxyadenosin-N6-yl) aristolactam II (dA-AAII) and 7-(deoxyguanosin-N2-yl) aristolactam II (dG-AAII)。其中aristolochic acid II所形成的adducts數量又比aristolochic acid I的量多上約2.5倍之多，由II形成的adducts引起的DNA突變頻率也相較I高出2倍之多。Aristolochic acid I及II形成的adducts造成的突變以A->T為最主要的突變形式，影響的基因為gpt gene[16]。
+**3.	馬兜鈴酸在人體或動物體內為[5, 18]：
+{| border="2" style="border-collapse;"
+||
+吸收
+||腸胃道吸收(gastrointenstinal tract)
+|-
+||分佈
+||以代謝或未代謝形式分佈
+|-
+||代謝
+||
+a. nitroreduction, ''O''-methylation, denitration, ''N''- and ''O''-glucuronides, acetate and sulfate esters (in rats and mice)
+b. NAD(P)H:quinone oxidoreductase (in human)
+c. aristolactam I and II (in human urine)
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+||排除
+||尿液
+|}
 </font>
-*<font size=3 color=green>'''肝腎毒性'''</font> <font size=3>
+*<font size=3 color=green>'''腎臟毒性'''</font> <font size=3>
-**1. 辣木根甲醇萃取物，以每週(35, 46, 70 mg/kg)及每日(3.5, 4.6, 7.0 mg/kg)腹腔注射，兩種形式給與小鼠，在46 mg/kg組別中，小鼠血液中的氨基轉氨酶(aminotransferase)及膽固醇量都有顯著的升高；而70 mg/kg組，總膽紅素(total bilirubin)，非蛋白氮(non-protein nitrogen)，尿素氮(blood urea nitrogen)及血漿蛋白(plasma protein)也都有改變[20]。
+**1. 北馬兜鈴根部水萃物，4 g/day給予Wistar母鼠連續五天，第五天時出現腎小管壞死(tubular necrosis)，氮質血症(azotemia)，尿蛋白(proteinuria)及糖尿(glucosuria)，在第14天時，有60%老鼠死於急性腎衰竭（萃取物含4 mgaristolochic acid），而直接給予4 mg/day aristolochic acid則只有20%死於急性腎衰竭，所有給藥的大鼠最後都出現腎小管損傷，腎功能降低，尿蛋白量上升。檢測大鼠臟器所含的aristolochic acid含量，由高至低分別為肺>腎>心>肝>脾。另，腎細胞增生現象在腎臟皮質及內外部隨質都可發現[22]。
-**2.	新新鮮辣木葉(樹齡2年)，以蒸餾水萃取後，給予小鼠，測試口服及腹腔注射急性毒性，亞慢性毒性。口服部分並未見到任何死亡任何死亡或毒性現象產生，僅有部分小鼠在高劑量初期兩小時時，出現輕微的遲鈍現象，而腹腔注射部分也有同樣的情形，但在2000 mg/kg組死亡率達80％（LD50: 1585 mg/kg）。體重及血液生化數值部分，均無顯著改變，但小鼠進食量有隨著劑量增加而減少有隨著劑量增加而減少[16]。
+**2.	大鼠口服北馬兜鈴萃取物（含20 mg/kg的aristolochic acid I），經組織病理切片發現腎臟出現急性局部缺血腎損傷(acute hypoxia renal injury)，同時也影響腎臟皮質的hypoxia inducible factor 1 alpha (HIF-1a)的mRNA表現量以及endothelin-1，血液肌肝酸(creatinine)量提高[23]。
+**3.	以C57BL/6小鼠進行實驗，口服給予北馬兜鈴莖萃取物，28天後明顯觀察到小鼠血液中的ALT，BUN，CRE有顯著的增加(1.20 g/kg/day組)，而肝臟，脾臟及胸腺重量顯著的下降。腎臟病理組織切片也觀察到腎小管有明顯的擴張現象[20]。
 </font>
-*<font size=3 color=green>'''血液毒性'''</font> <font size=3>
+*<font size=3 color=green>'''細胞毒性'''</font> <font size=3>
-**1. 木根甲醇萃取物，以每週(35, 46, 70 mg/kg)及每日(3.5, 4.6, 7.0 mg/kg)腹腔注射，兩種形式給與小鼠，在7.0 mg/kg組及46和70 mg/kg組中，發現白血球數目顯著上升，凝血時間顯著下降[20]。
+**1.	直接給予HK-2細胞株(腎小管上皮細胞)100 μM的aristolochic acid I，發現內質網所媒介的細胞死亡現象明顯的表現，如磷酸化的eukaryotic initiation factor-2a (eIF2a), X-box binding protein 1 (XBP1) mRNA splicing及glucose-regulated protein (GRP) 78和CAAT/ enhancer-binding protein-homologous protein (CHOP)的表現量均有顯著的上升。另外，也間接証實ROS的含量有上升，推測可能是ROS引起endoplasmic reticulum stress[24]。
-**2. 辣木籽水萃取物，餵食鯉魚(Cyprinus carpio)96小時，半數致死濃度(LC50)124.0 mg/ml。在非致死劑量(12.4 mg/ml)下，血液數值血紅素(hemoglobin)，血容積比(hematocrit)，紅血球(red blood cells)，平均血紅蛋白濃度(mean corpuscular hemoglobin concentration)在連續給藥21至35天後顯著下降，白血球(white blood cells)，平均紅血球容積(mean corpuscular volume)，平均血球血紅素(mean corpuscular hemoglobin)在21至28天後顯著上升。生化數值glucose，AST，ALT及ALP顯著上升，血漿蛋白則為下降[17]。
 </font>
-*<font size=3 color=green>'''基因毒性'''</font> <font size=3>
+*<font size=3 color=green>'''致癌'''</font> <font size=3>
-*1. 辣木葉水萃取物給予周邊血液單核細胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMC)，產生細胞毒性劑量為20 mg/ml。而以1000及3000 mg/ml餵食Sprague-Dawley大鼠，高劑量下，骨髓母紅血球產生出數量顯著的微核(p=0.013)[18]。
+**1. Aristolochic acid I由東北馬兜鈴中萃取，每日50 mg/kg/day餵食Sprague-Dawley母鼠，連續三天。8天後，母鼠血中尿素(urea)，肌肝酸(creatinine)，總尿量(urinary)及N-acetyl-β-glucosaminidase呈現顯著升高，而1個月，3個月及6個月後，均回復到正常值。另外，觀察給藥6個月後的組別，全數老鼠的腎臟都出現局部或擴散性的腫瘤發生前的增生現象(renal preneoplastic proliferation)，28.6%的老鼠出現腫瘤。由腎臟組織切片也可觀察到明顯的腫瘤及增生狀況[15]。
-*2. 由烘烤過的辣木籽中分離出的活性成份4(α-L-rhanmosyloxy)phenylacetonitrile，4-hydroxyphenylacetonitrile及4-hydroxyphenyl-acetamide，以間隔24小時給予Swiss Webster albino小鼠兩次，在40 mg/kg以上的劑量，導致明顯的微核出現[10]。
-*3. 辣辣木籽粉末萃取物，以沙門氏桿菌TA97，TA98，TA100及TA102測試致突變致性，TA97代謝組濃度0.8 μg/μl以上，TA98代謝組0.8μg/μl以及TA100非代謝組0.6 μg/μl以上，均有顯著的突變現象[21]。
 </font>
 =='''毒性分級'''==
-<font size=3>[http://tcm-toxic.kmu.edu.tw/index.php/%E6%AF%92%E6%80%A7%E5%88%86%E9%A1%9E 級數B]</font>
+<font size=3>[http://tcm-toxic.kmu.edu.tw/index.php/%E6%AF%92%E6%80%A7%E5%88%86%E9%A1%9E 級數A, 等級3]</font>

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