關木通

出自台灣有毒中草藥毒性資料庫

在2012年11月11日 (日) 01:46的最新修訂版本

本品在台灣均為進口，並無種植，且衛生署已於2003年禁用。

基本資料

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關木通簡介

關木通主要為大陸產的東北馬兜鈴藤莖乾燥物，其中含有馬兜鈴酸，為致癌成分，並且會引起腎臟疾病。1993年，比利時一位醫師Vanherweghem發現數位婦女服用一種含有馬兜鈴酸成分的中草藥減肥藥後，出現快速進行性纖維化間質性腎炎的症狀，經檢驗才發現馬兜鈴酸為引起此症狀的物質[1]，後續的研究也發現馬兜鈴酸具有致突變性的作用。2012年美國國家科學院期刊也發表一項研究結果，內容指出台灣尿道癌與馬兜鈴酸之間的關聯性相當高[4]。世界衛生組織(WHO)下隸屬的國際癌症研究中心(IARC)也在2002年發表一份有關馬兜鈴酸的毒性評估報告，將馬兜鈴酸列為1級致癌物質(group 1)[5]。目前衛生署已在2003年11月2日公告全面禁用含有馬兜鈴酸的數種中藥材，如廣防己、青木香、關木通、馬兜鈴、天仙藤等，以防止民眾誤食含馬兜鈴酸的藥材。

外觀簡述

產地

主產於中國東北各省，山西，陝西，甘肅亦有分佈。

使用情況

單方用於治療膀胱炎，尿痛，水腫，小便不利，乳汁不通，口舌生瘡。復方用於治療尿痛，口舌生瘡，肝硬化腹水，心性或腎性水腫[6]。

活性成份

活性研究

毒性研究

• 症狀
  • 1. 快速性纖維化間質性腎炎
  • 2. 急性腎衰竭
  • 3. 血壓稍微偏高
  • 4. 貧血
  • 5. 輕微蛋白尿輕微蛋白尿
  • 6. 腎臟萎縮
  • 7. 腎絲球缺血性變化

• 有毒成分
  • 1. aristolochic acid I[15, 16]
  • 2. aristolochic acid II[16]

• 中毒劑量
  • 1. SD大鼠 LD50: 29.2±3.71 g/kg[19]
  • 2. C57BL/6小鼠 NOAEL: 0.06 g/kg/day[20]
  • 3. 致癌劑量：

• 機轉
  • 1. aaritolochic acid經由口腔食入體內後，透過腎臟的周邊毛細管及腎小管快速且大量的進入腎臟組織，此時可藉由CYP1A1/2，quinone oxidoreductase，sulfotranferase及glucuronidation的代謝作用，將aritolochic acid代謝成aristolochic acid Ia O-sulfate，aristolactam Ia O-glucuronide，aristolochic acid Ia，aristolactam Ia O-sulfate，aristolactam Ia及aristolactam I等代謝物，而其中aristolochic acid Ia為最主要的代謝物（約佔總劑量的14.3%）[17]。
  • 2. aAristolochic acid I和II在經由腎臟代謝之後，代謝物與DNA形成的adduts主要有四種，分別為7-(deoxyadenosin-N6- yl) aristolactam I (dA-AAI), 7-(deoxyguanosin-N2-yl) aristolactam I (dG-AAI), 7-(deoxyadenosin-N6-yl) aristolactam II (dA-AAII) and 7-(deoxyguanosin-N2-yl) aristolactam II (dG-AAII)。其中aristolochic acid II所形成的adducts數量又比aristolochic acid I的量多上約2.5倍之多，由II形成的adducts引起的DNA突變頻率也相較I高出2倍之多。Aristolochic acid I及II形成的adducts造成的突變以A->T為最主要的突變形式，影響的基因為gpt gene[16]。
  • 3. 馬兜鈴酸在人體或動物體內為[5, 18]：

• 腎臟毒性
  • 1. 北馬兜鈴根部水萃物，4 g/day給予Wistar母鼠連續五天，第五天時出現腎小管壞死(tubular necrosis)，氮質血症(azotemia)，尿蛋白(proteinuria)及糖尿(glucosuria)，在第14天時，有60%老鼠死於急性腎衰竭（萃取物含4 mgaristolochic acid），而直接給予4 mg/day aristolochic acid則只有20%死於急性腎衰竭，所有給藥的大鼠最後都出現腎小管損傷，腎功能降低，尿蛋白量上升。檢測大鼠臟器所含的aristolochic acid含量，由高至低分別為肺>腎>心>肝>脾。另，腎細胞增生現象在腎臟皮質及內外部隨質都可發現[22]。
  • 2. 大鼠口服北馬兜鈴萃取物（含20 mg/kg的aristolochic acid I），經組織病理切片發現腎臟出現急性局部缺血腎損傷(acute hypoxia renal injury)，同時也影響腎臟皮質的hypoxia inducible factor 1 alpha (HIF-1a)的mRNA表現量以及endothelin-1，血液肌肝酸(creatinine)量提高[23]。
  • 3. 以C57BL/6小鼠進行實驗，口服給予北馬兜鈴莖萃取物，28天後明顯觀察到小鼠血液中的ALT，BUN，CRE有顯著的增加(1.20 g/kg/day組)，而肝臟，脾臟及胸腺重量顯著的下降。腎臟病理組織切片也觀察到腎小管有明顯的擴張現象[20]。

• 細胞毒性
  • 1. 直接給予HK-2細胞株(腎小管上皮細胞)100 μM的aristolochic acid I，發現內質網所媒介的細胞死亡現象明顯的表現，如磷酸化的eukaryotic initiation factor-2a (eIF2a), X-box binding protein 1 (XBP1) mRNA splicing及glucose-regulated protein (GRP) 78和CAAT/ enhancer-binding protein-homologous protein (CHOP)的表現量均有顯著的上升。另外，也間接証實ROS的含量有上升，推測可能是ROS引起endoplasmic reticulum stress[24]。

• 致癌
  • 1. Aristolochic acid I由東北馬兜鈴中萃取，每日50 mg/kg/day餵食Sprague-Dawley母鼠，連續三天。8天後，母鼠血中尿素(urea)，肌肝酸(creatinine)，總尿量(urinary)及N-acetyl-β-glucosaminidase呈現顯著升高，而1個月，3個月及6個月後，均回復到正常值。另外，觀察給藥6個月後的組別，全數老鼠的腎臟都出現局部或擴散性的腫瘤發生前的增生現象(renal preneoplastic proliferation)，28.6%的老鼠出現腫瘤。由腎臟組織切片也可觀察到明顯的腫瘤及增生狀況[15]。

毒性分級

級數A

參考文獻

1. Vanherweghem JL, Depierreux M, Tielemans C et al. Rapidly progressive interstitial renal fibrosis in young women: association with slimming regimen including Chinese herbs. Lancet 1993; 341: 387-391.

2. 陳能照, 呂理哲. 龍膽瀉肝湯致末期腎衰竭-病例報告. 台灣家醫誌 2003; 13: 138-143.

3. 行政院衛生署食品藥物管理局 http://www.doh.gov.tw.

4. Chen CH, Dickman KG, Moriya M et al. Aristolochic acid-associated urothelial cancer in Taiwan. Proc Natl Acad Sci U S A 2012; 109: 8241-8246.

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21. Working Party on Herbal Medicinal Products: Position paper on the risks associated with the use of herbal products containing Aristolochia species (EMEA/HMPWP/23/00). London: European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. 2000.

22. Liu MC, Maruyama S, Mizuno M et al. The nephrotoxicity of Aristolochia manshuriensis in rats is attributable to its aristolochic acids. Clin Exp Nephrol 2003; 7: 186-194.

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24. Zhu S, Wang Y, Jin J et al. Endoplasmic reticulum stress mediates aristolochic acid I-induced apoptosis in human renal proximal tubular epithelial cells. Toxicol In Vitro 2012.